陪伴我们近万年的“二师兄” 这次拿出了自己的心脏
——浅谈人体异种器官移植
“器官移植”，就是将一个人的器官，移植到另一个人的体内；而“异种器官移植”理解起来就相对困难，简单来说就是将不同物种生物的器官如猴子、狒狒等，移植到人类体内，代替人类原来的器官运作。
这个概念难以被理解的点在于听起来非常不可思议，猴子的心、猪的心，在人的胸膛里跳动，怎么可能呢？事实上，这是可能的。
近日，美国马里兰大学医学院的医生们进行了一例异种器官移植手术，他们将一颗基因编辑猪的心脏，成功地移植到了一名57岁的患者体内。
而早在2021年10月，纽约大学朗格尼医学中心的科学家们就已经有过将基因编辑后的猪肾脏移植到脑死亡志愿者体内的成功案例了，据了解，这次移植的猪源肾脏在移植两天内没有发生排斥，并且工作了54小时。
器官移植受体供体数量不平衡 猪走进科学家的视野
可以说，器官移植是终末期脏器功能衰竭患者治疗的最后希望，对多数国家而言，器官自愿捐献是器官移植的唯一合法来源，然而由于历史、文化、心理等因素，器官移植受体与供体数量一直都呈现出一种极不平衡的状态。据不完全统计，全球每年约有200万人需要进行器官移植手术，在美国，每天约有21人在等待器官的过程中死亡，器官移植的巨大缺口使得异种器官移植有了广阔市场。
从理论上来说，只要外来器官在人体内正常运作且不被人体排斥，那么所有符合条件的物种，都可以作为器官移植的供体，于是“异种器官移植”的概念就诞生了。
抱着这样的想法，科学家们将目光放在了动物身上，起先被用作实验的是有“人类近亲”之称的灵长类动物(如猩猩、狒狒等)，但由于实验费用高昂，且存活效果极差，以灵长类动物为器官移植来源的方法无法推广应用。
于是，一个从一万都年前就开始陪伴着人类的“二师兄”——猪，被科学家选中走进了实验室。猪的器官的结构、大小、功能和人体器官相近，而且繁育成本低，是供人的异种器官移植供体的理想选择。
异种器官移植理想供体找到后 又有“世纪难题”
事实上，从几十年前开始，猪的组织就开始作为一种手段来帮助人类进行疾病的治疗了，比如心脏瓣膜置换手术的瓣膜可以用猪的心脏瓣膜来代替；在进行直肠和膀胱的修复时，猪的小肠黏膜组织也是一个很好的选择。
然而，整个器官的置换终究与某个失活结构性组织的置换不同，它置换之后并不会像失活组织一样被人类的受体细胞重新填充，而是要代替原来器官的功能进行运作。这也就牵扯出异种器官移植的两大“世纪难题”——免疫排斥反应和生物安全问题（内源性逆转录病毒感染）。
免疫排斥反应包括超急性、急性和细胞性免疫排斥反应，专家指出，猪的细胞中有一种α-gal糖分子，被人的免疫系统识别后，可能会在几分钟或几小时内导致器官衰竭。
生物安全问题主要是指跨物种见的交叉感染，包括疾病的传播和内源性逆转录病毒感染，其中内源性逆转录病毒感染是很严重的情况。2000年美国加州斯克里普斯研究所的丹妮·沙罗门在《自然》上公布的一项研究结果表明，猪的细胞中普遍存在的“猪内生逆转录酶病毒”(PERV)，能够感染人体细胞，威胁人的健康。
针对免疫排斥反应，科学家利用基因编辑技术成功培育出了敲除α-gal基因的克隆猪，异种器官移植的推广应用做出了极大的贡献，而PERV则麻烦得多，它们存在于猪的遗传DNA内，这也就意味着它们无法简单通过供体猪的培育过程排除。
基因编辑技术消除PERV 让异种器官移植成为可能
中国科学家杨璐菡是异种器官移植怎么都绕不开的人物，她师从“合成生物学之父”——美国科学院与工程学院双料院士George Church教授。2015年，杨璐菡以并列作者的身份在顶级期刊《科学》上发表了通过使用CRISPR/Cas9基因编辑技术(基因剪刀技术)成功抑制了猪体内PERV的基因的成果，这项研究使得猪源异种器官移植的进程有了质的飞跃。
2017年，杨璐菡和团队利用基因简单技术完成了猪内源性逆转录病毒相关酶基因的敲除，成功克隆出没有内源性病毒的“猪2.0”；2020年9月，由George Church和杨璐菡共同创立的杭州启函生物科技有限公司宣布，他们已经成功克隆出了具有更好的兼容性、且完全消除了PERV、可用于临床的异种器官移植雏形“猪3.0”。
这一消息的发出，完全扭转了世界异种器官移植的态势。
异种器官移植的争议 从临床前走向临床还要多久
基因编辑技术的发展让异种器官移植不再是天方夜谭，使得终末期器官衰竭患者除了接受人自愿捐献的器官之外，多了一条活下去的道路。但即使技术难题被破解，异种器官移植的安全性和有效性也缺乏数据验证，更有可能引发世界性公共安全卫生问题的可能性，而且有关异种器官移植的伦理争议也从它诞生的第一天起就没停过。
异种器官移植主要还是集中在基础动物研究和临床前研究，各国及各大国际组织都对异种器官移植临床试验施加了诸多条件。前文提到的57岁患者接受异种心脏移植的事件，是美国FDA是以“同情使用”批准的，不属于临床试验范畴。
2008年，世界卫生组织在长沙专门讨论异种移植的国际会议上起草并发表了《长沙公报》，提出异种移植十项原则，如下：
1、成功的异种移植具有治疗多种严重疾病的潜力，可为目前得不到移植器官的人提供移植。
2、潜在的动物可以充足供应现成的，高质量的细胞、组织和器官以供移植，动物的基因修饰可以提高这种异种移植物的有效性。
3、异种移植是一个复杂的过程，它会带来风险，包括移植排斥反应、移植物功能不全以及将已识别或未识别的传染病传染给接受者；还存在着发展成严重的或新颖的感染的风险，这种感染不仅会感染移植接受者，而且也会感染密切接触者或更广泛的人类或动物种群。
4、由于这些更广泛的群体风险，需要有效地监管异种移植临床试验及其操作程序。没有政府有效的监管不应该进行异种移植。监管应该有法律依据，有权禁止不受监管的异种移植活动，并按照监管要求强制执法。监管制度应该透明，必须包括科学的和伦理的评估，并应由公众参与。
5、由于群体的风险，在建议的异种移植临床试验中预期的受益应该大大高于风险。对受益的这种预期水平应该与风险水平相称。
6、异种移植临床试验的提出者必须能够清楚地为其在特定病人群体身上进行一项特殊的试验进行辩护。病人的选择应该基于知情同意，并鼓励病人愿意接受这种试验所要求的特殊条件，鼓励他们遵从相应规则，并将对自己和社会的风险最小化。
7、参与异种移植通常要求长期储存动物和病人的样本，治疗前和治疗后的情况以及记录；要求对接受异种移植物的病人以及他们的密切接触者进行终生的随访；必须严格分析试验结果。异种移植物的接受者必须是在合适的数据库中注册，并具有对供体动物的可追溯性，但要确保病人的隐私得到?；?。
8、医疗团队必须具备合适的专业知识，并了解对病人、他们自己和群体的风险。因为对群体有感染疾病的风险，必须对有一个到位的警戒和监视系统以及应急计划，以及时识别和回应与异种移植相关的感染。
9、需要有一个全球系统来交换信息，防止不受监管的异种移植，对各国提供支持，协调对异种移植的警戒、监视以及对可疑的感染做出应对。
10、由于异种移植成功的潜在受益，从一开始就要考虑未来对这种治疗的公平可及，应该鼓励政府部门支持异种移植研究和开发。
参考来源：科学网、新华网、生物探索网
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