PROTAC小分子融合蛋白BCR-ABL
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PROTAC小分子融合蛋白BCR-ABL
BCR-ABL是一種結構和功能都產生異常的受體型激酶蛋白,該激酶可以與ATP結合,與ATP結合后BCR-ABL可以為一系列底物蛋白提供結合位點,使底物具有活性,如 GAP、GRB2、SHC、FES、CRKL及 paxilli,底物被BCR-ABL蛋白激活后,底物磷酸化程度提高,高度磷酸化的底物被激活,可以進一步激活下游蛋白的磷酸化,包括下游JAK/STAT、RAS-MAPK 和 PI3K/AKT等信號傳導通路。PROTAC技術全稱為靶向蛋白嵌合體技術。PROTAC技術與當前小分子激酶抑制劑藥相比,靶向不可成藥靶點、提高選擇性等諸多優勢。靶向蛋白水解嵌合技術完成并適用靶蛋白的降解。
方法:通過對靶向BCR-ABL的 PROTAC小分子的設計和活性篩選,尋找在體外呈現增殖抑制活性和蛋白降解活性的小分子。驗證 PROTAC小分子誘導 BCR-ABL與VHL連接酶的三元復合體形成,及其對BCR-ABL的BCR-ABL突變體的降解效果。PROTAC小分子體內蛋白降解活性和抗CML活性。
結果:靶向BCR-ABL的PROTAC小分子的設計和活性篩選。以ABL激酶抑制劑 Dasatinb和E3泛素連接酶VHL配體(VHLIl)為基礎加以不同linker 相連,設計合成了一系列靶向BCR-ABL的PROTAC小分子。通過對該系列 PROTAC小分子進行篩選。
3,4-Dibromo-Mal-PEG2-N-Boc、3,4-Dibromo-Mal-PEG4-Boc、3,4-Dibromo-Mal-PEG8-acid、3,4-Dibromo-Mal-PEG8-Boc、3,6,9-Trioxaundecanedioic Acid、3,6-Dioxaoctanedioic acid、3-(2-Pyridyldithio)propanoic Acid、3-Aminophenol-PEG4-methyl
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蛋白水解靶向嵌合分子
proteolysis-targeting chimeras
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