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【專利案例】帶量采購藥品瑞舒伐他汀提質(zhì)降本新工藝!

閱讀:2662      發(fā)布時(shí)間:2020-12-3
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 對(duì)于制藥企業(yè)來說環(huán)保安全、工藝升級(jí)、節(jié)能增效、差異化競爭是不變的主題。

連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應(yīng)用,具有好的經(jīng)濟(jì)性,安全,穩(wěn)定等多種優(yōu)點(diǎn)。另外,整個(gè)流程是自動(dòng)化控制,有利于數(shù)據(jù)的追溯,極其符合FDA對(duì)于追溯性和品質(zhì)控制的要求,所以這項(xiàng)技術(shù)也一直受到FDA的極力推薦。制藥企業(yè)正在加大投資力度,進(jìn)行連續(xù)流工藝的研發(fā)。

下文是有關(guān)連續(xù)流氧化合成瑞舒伐他汀側(cè)鏈一項(xiàng)專利,專利主要陳述了應(yīng)用連續(xù)流微通道反應(yīng)器技術(shù)在瑞舒伐他汀側(cè)鏈合成中帶來的巨大優(yōu)勢。

一. 技術(shù)背景

 

他汀的合成研究一直受到醫(yī)藥行業(yè)重視

他汀類藥物作為一類重要的血脂調(diào)節(jié)藥而被廣泛應(yīng)用于臨床,目前常用品種較多。

瑞舒伐他汀是一種選擇性 3- 羥基 -3- 甲基戊二酰輔 酶 AHMG-CoA)還原酶抑制劑,通過抑制 HMG-CoA 還原酶,減少肝細(xì)胞合成及儲(chǔ)存膽固醇,從而降低血中總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。與其他他汀 類藥物相比,其對(duì)肝臟 HMG-CoA 還原酶選擇性和競爭性 抑制作用更強(qiáng),因而具有更強(qiáng)大的調(diào)脂作用 。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,2017年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)瑞舒伐他汀鈣片終端銷售額達(dá)到50.2億元。

目前,因?yàn)閺V闊的市場前景和競爭格局的快速演化,瑞舒伐他汀已漸成為仿制藥的明星品種。申請(qǐng)的企業(yè)數(shù)量也在增加中,如何降低成本,提高效率成為在如此激烈競爭中勝利獲得訂單的關(guān)鍵。

 

· 合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體D7

(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(以下簡稱D7),是合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。以 中間體(4R-Cis)-6-羥甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(以下簡稱D6)為原料,合成D7的傳統(tǒng)方法根據(jù)反應(yīng)試劑的不同有:Swern氧化法,三氯異氰尿酸氧化法,吡啶-三氧化硫氧化法,N - 甲基嗎啉- N 氧化物氧化法,氧氣氧化法等。

 

上述合成D7的方法,存在反應(yīng)時(shí)間長、反應(yīng)條件要求高、不能連續(xù)生產(chǎn)、成本高等缺點(diǎn),生產(chǎn)能力有限。

 

二.連續(xù)流法制備舒伐他

方法簡介:產(chǎn)率提高,降低成本,安全性高

近期的一篇專利(CN 111471034 A)公開了一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法,在微通道反應(yīng)器中以次氯酸鈉氧化化合物D6合成化合物D7

 

 

 

反應(yīng)過程

1) 按照下表中的流速,用進(jìn)料泵將三股物料輸送至微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng),在0.1~0.3MPa壓力下,控制溫度5-10攝氏度,反應(yīng)停留時(shí)間時(shí)間為10s,反應(yīng)后的物料通入攪拌狀態(tài)下的硫代硫酸鈉溶液中進(jìn)行淬滅。

 

2)將淬滅反應(yīng)后的混合溶液進(jìn)行分液,二氯甲烷提取,水洗及減壓濃縮有機(jī)相得(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯D7油狀產(chǎn)物,收率為93 .5%,氣相色譜測定純度為99 .872%。

 

 

該發(fā)明提供了一種采用微通道反應(yīng)器用次氯酸鈉將D6氧化制備D7的方法。與現(xiàn)有合成方法相比,

提高反應(yīng)效率,在微通道反應(yīng)器中停留的物料少,各反應(yīng)物料進(jìn)料比例*確,反應(yīng)混合充分,反應(yīng)時(shí)間僅約1分鐘左右。

有效降低生產(chǎn)成本。由于反應(yīng)器*的微通道設(shè)計(jì),傳質(zhì)傳熱效率高,可以準(zhǔn)確控制反應(yīng)物料的pH、反應(yīng)溫度和時(shí)間,減少雜質(zhì)產(chǎn)生,能夠節(jié)省原料,降低成本。

連續(xù)流工藝,可以避免人為因素造成的影響, 簡化了操作步驟,反應(yīng)完成后的物料可以直接進(jìn)入后處理環(huán)節(jié),操作簡單。

產(chǎn)物的收率92%以上,純度99 .8%,特別適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

康寧微通道反應(yīng)器技術(shù)可以幫助制藥行業(yè)客戶提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量;選擇對(duì)環(huán)境更友好的反應(yīng)物料和工藝,滿足環(huán)保要求;使用更小、更高效生產(chǎn)場地;縮短生產(chǎn)周期,幫助客戶實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)多種類藥品的靈活性。

參考:專利CN 111471034 A

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