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恐懼和恐懼記憶的消除對于生物體在不斷變化的環境中生存至關重要，這些記憶被認為是由大腦中單獨的神經元群編碼的，但目前它們在大腦中的位置仍然難以確定。

島葉皮層（IC）對于處理厭惡和感知刺激以及協調適當的行為反應至關重要，被認為是恐懼和恐懼記憶消退的關鍵腦區。最近的一項研究表明，IC作為恐懼的關鍵狀態依賴調節因子，調控了恐懼和恐懼記憶消退之間的平衡。然而，特定IC投射神經元是否存在以及如何參與恐懼和恐懼記憶仍然未知。

在此背景下， 2022年9月21日，上海交通大學徐天樂、張思宇與復旦大學李偉廣課題組在Nature Communications發文揭示了島葉皮層中負責恐懼記憶存儲和恐懼記憶消退的兩種神經元及其相互作用機制。

首先，課題組將小鼠分為僅聲音刺激組(conditioned stimulus, CS)和同時進行聲音刺激和足部電擊組（CS+US-unconditioned stimulus），并以mCherry+和c-fos+信號分別捕捉IC腦區恐懼和恐懼消退激活的神經元。行為學結果顯示：CS+US組小鼠聽到警報聲后的僵直時間顯著增加；免疫染色結果顯示其mCherry+和c-fos+信號顯著增加。隨后，課題組CS+US組小鼠進行額外一天的恐懼恢復訓練，發現其c-fos+信號顯著減少。進一步的免疫染色結果顯示：恐懼記憶神經元投射至中央杏仁核（CeA），而記憶消退神經元則主要投射至伏隔核（NAc）。

圖1|恐懼記憶和記憶消退神經元的不同投射

為了進一步探究上述兩種環路的功能，課題組監測了小鼠在訓練期間腦部的鈣活動情況，并發現發現IC-CeA投射神經元在被足部點擊時鈣信號顯著上調，表明其參與存儲和表達恐懼記憶；而IC-NAc投射神經元在恐懼記憶消退訓練中鈣信號水平顯著升高，表明其存儲和表達消退記憶。此外，化學抑制CeA和NAc投射神經元分別造成小鼠僵直時間的減少和增加；而光激活CeA和NAc投射神經元則結果相反。

圖2|光遺傳激活CeA和NAc投射神經元對小鼠僵直時間影響不同

為了充分了解恐懼和恐懼記憶消退如何特異性地在IC中產生不同的投射，課題組研究了IC CeA和NAc投射神經元的內在電生理特性，以及它們潛在的相互作用。課題組選用IC投射神經元含量最高的第5層腦區。電生理結果顯示：IC-CeA神經元比IC-NAc神經元具有更低閾電位和更高的內在興奮性，即IC-CeA神經元興奮性更高。此外，光遺傳激活IC-CeA神經元誘導了IC-NAc神經元的興奮性和抑制性突觸后電流（oEPSC和oIPSC），同時光遺傳激活IC-CeA神經元使得恐懼訓練期間IC-NAc神經元PPR和IPSC-EPSC 比值增加。同樣，光激活IC-NAc神經元也將誘導IC-CeA神經元在恐懼訓練期間PPR和IPSC-EPSC 比值增加。這些結果表明IC-CeA和IC-NAc投射神經元之間還存在記憶行為依賴的交互抑制，維持局部環路中的興奮-抑制平衡。

圖3|光激活IC-CeA神經元使得恐懼訓練期間IC-NAc神經元PPR和IPSC-EPSC 比值增加

最后，課題組以逆向跨單突觸示蹤技術在全腦范圍內追蹤了兩群IC投射神經元集群的上一級神經元，并通過光遺傳技術發現負責高級認知功能的額葉皮層如眶額皮層（OFC）向負責恐懼記憶消退的IC-NAc神經元的突觸傳入更強，光激活OFC→IC神經投射或OFC→IC→NAc神經環路可促進消退恐懼記憶，減少小鼠在訓練期間的僵直時間。該研究表明，OFC對IC特定記憶神經元進行自上而下的偏向性控制，從而選擇性地驅動特定記憶的表達。

圖4|光激活OFC→IC→NAc神經環路減少了小鼠在訓練期間的僵直時間

總的來說，本文通過對小鼠進行恐懼和恐懼消退訓練發現兩個不同的投射神經元亞群在島葉皮質（IC）內的定位——中央杏仁核（CeA）和伏隔核（NAc），并發現兩者分別編碼恐懼和恐懼記憶消退，且兩者具有互助性，并通過逆行示蹤發現IC-NAc投射神經元優先受到來自眶額葉皮層（OFC）的皮層間輸入的支配以調控恐懼記憶的消退。