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為符合監(jiān)管部門的要求，藥品生產(chǎn)領(lǐng)域一直關(guān)注連續(xù)生產(chǎn)以提高生產(chǎn)效率和提升產(chǎn)品質(zhì)量。然而，若要實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)效益增大，以及獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，就必須建立起藥品生產(chǎn)過(guò)程中的工藝參數(shù)與產(chǎn)品屬性間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。但是，由于傳統(tǒng)的粉末以及顆粒的測(cè)試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

在本文研究中，我們與 GEA 公司*合作，探討了在連續(xù)生產(chǎn)環(huán)境中，制粒特性與配方以及工藝參數(shù)之間的關(guān)系。在研究中，采用了 GEA 的 ConsiGma 連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)造粒生產(chǎn)，配合使用 Micromeritics FT4 粉體流變儀，定量表征當(dāng)配方和工藝參數(shù)發(fā)生改變時(shí)，在造粒的各個(gè)階段制粒的性質(zhì)發(fā)生的相應(yīng)變化。

將本研究拓展到片劑生產(chǎn)后，發(fā)現(xiàn)制粒的性質(zhì)與片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間亦存在明顯的對(duì)應(yīng)關(guān)系。這種對(duì)應(yīng)關(guān)系正是真正的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）方法所需要的信息。

FT4 粉體流變儀是一臺(tái)通用的粉末性質(zhì)測(cè)試儀，提供全自動(dòng)的、可靠、完整的粉體性質(zhì)表征。它所測(cè)得的數(shù)據(jù)可用來(lái)量化生產(chǎn)加工過(guò)程中工藝參數(shù)的變化對(duì)產(chǎn)品性質(zhì)的影響，所以對(duì)于粉體加工和產(chǎn)品開發(fā)很有價(jià)值。該儀器擅長(zhǎng)測(cè)量粉末的流動(dòng)性質(zhì)，除此之外 FT4 還提供了剪切池測(cè)試，以及包含堆密度、粉末壓縮性和透氣性等整體性質(zhì)在內(nèi)的綜合粉末性質(zhì)測(cè)試。

ConsiGma-1 是 ConsiGma 藥片生產(chǎn)設(shè)備的小規(guī)模版本。該系統(tǒng)由一個(gè)連續(xù)高剪切造粒機(jī)和小型干燥機(jī)組成，能夠生產(chǎn)幾百克到幾公斤的物料。它能夠以連續(xù)的方式實(shí)現(xiàn)造粒，不會(huì)因啟動(dòng)和停機(jī)產(chǎn)生浪費(fèi)。它使用了一種內(nèi)置控制組合，獲得的造粒的性質(zhì)更為寬泛。這種采用雙螺桿擠出方法的造粒機(jī)調(diào)控等待時(shí)間短，意味著調(diào)節(jié)擠出速度、加水量等工藝參數(shù)后，濕粒的性質(zhì)幾乎隨之瞬時(shí)發(fā)生改變。

ConsiGma-1

為評(píng)估改變加水量、進(jìn)料速度和造粒機(jī)螺桿速度對(duì)造粒的影響，本研究設(shè)計(jì)了一系列的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)用料采用兩種簡(jiǎn)單的粉末配方，主要成分分別為對(duì)乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP）。

下圖顯示了濕粒的性質(zhì)如何因 ConsiGma-1 加工變量的變化而發(fā)生變化。

從 APAP 配方的數(shù)據(jù)圖（圖1）可以看出，在固定的給料速度下，對(duì)于所有的螺桿速度，基本流動(dòng)能（BFE）隨著水含量的升高而升高。

基本流動(dòng)能（BFE）定量描述了所測(cè)粉末或濕粒的動(dòng)力學(xué)行為。它測(cè)量當(dāng)特定形狀的葉片通過(guò)樣品時(shí)，樣品對(duì)發(fā)生流動(dòng)所產(chǎn)生的阻力。作為一種精確且敏感的測(cè)試手段，它通常被用來(lái)評(píng)估任意一種粉體的性質(zhì)和質(zhì)量。

此外，對(duì)于 APAP，BFE 隨螺桿速度的降低而增加。

這兩個(gè)規(guī)律都是意料之中的。高的水含量和低的螺桿速度（增加剪切），會(huì)造出更大、更重和更粘結(jié)的濕粒。這些效應(yīng)導(dǎo)致引起流動(dòng)的阻力增高（較高的 BFE）。但是，之間的區(qū)別是，BFE 數(shù)值隨水含量線形增加，與螺桿轉(zhuǎn)速?zèng)]有這樣的規(guī)律。從數(shù)據(jù)中還能看到，螺桿速度 600rpm/水含量11%，與螺桿速度 450rpm/水含量8%兩種不同條件下產(chǎn)出濕粒的 BFE 數(shù)值非常相近。

對(duì)于 DCP 配方（圖2），在固定 15% 水含量以及 600rpm 螺桿速度條件下，BFE 數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加。對(duì)比另外的數(shù)據(jù)則可以看出，乳溝水含量增高，加快供料速度可以得到相同性質(zhì)的濕粒。對(duì)本配方，25% 水含量/ 25kg / hr 供料速度，與 15% 水含量/ 18kg / hr 供料速度兩種不同條件下產(chǎn)出的濕粒應(yīng)該有相同的性質(zhì)。

鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律，因此，能夠認(rèn)為使用不同的水含量、螺桿轉(zhuǎn)速和供料速度等多個(gè)參數(shù)組合，獲得明確的濕粒性質(zhì)（用 BFE 數(shù)值描述）。

為了展示上述多種不同的參數(shù)組合能夠造出明確濕粒性質(zhì)這一概念，選用 APAP 配方進(jìn)行造粒，采用設(shè)定的 BFE 數(shù)值作為目標(biāo)值。

由表 1 所示，選用了幾種不同的加工“條件"組合，造出兩種不同性質(zhì)的濕粒。經(jīng)測(cè)試，在 1&2 條件下，濕粒的 BFE 數(shù)值大概為2200mJ 左右, 3&4 條件下為3200mJ。在整個(gè)濕法造粒加工過(guò)程的后續(xù)流程中，BFE 數(shù)值的這一相對(duì)分組情況保持不變，3&4 條件下的 BFE 數(shù)值總是高于 1&2 條件（圖3）。

下面的圖表進(jìn)一步展示出造粒的流動(dòng)性質(zhì)如何隨著加工的進(jìn)程不斷發(fā)生改變。對(duì)于加工條件 3&4，濕粒干燥后顆粒的 BFE 數(shù)值增加。該條件下產(chǎn)出的顆粒尺寸較大，密度和硬度較高，顆粒間的機(jī)械咬合較高，導(dǎo)致干燥后對(duì)流動(dòng)的阻力比濕粒更高。條件 1&2 下的情況則剛好相反，濕粒干燥后顆粒的 BFE 數(shù)值降低。此條件下產(chǎn)出的顆粒結(jié)構(gòu)較為疏松，密度和顆粒尺寸較小，干燥顆粒對(duì)流動(dòng)的阻力反而低于濕粒（表 1 和圖 3）。

經(jīng)過(guò)磨粉工序，顆粒尺寸減小，兩組工藝條件下顆粒間的 BFE 數(shù)值差異雖然趨向收斂，其間的差異仍然比較明顯。這表明它們的物理性質(zhì)存在區(qū)別。這種差異一直保留到隨后的潤(rùn)滑工序。

這些發(fā)現(xiàn)證明顆粒的性質(zhì)取決于加工條件，而更為重要的是，獲得所需的制粒質(zhì)量可以通過(guò)不止一種生產(chǎn)路線。

為生產(chǎn)特定質(zhì)量的產(chǎn)品，能夠在更大的范圍空間內(nèi)實(shí)現(xiàn)配方開發(fā)和加工單元的組合，上述結(jié)果對(duì)于配方專家、工藝工程師和設(shè)備設(shè)計(jì)師們顯得極為重要。

作為一個(gè)獨(dú)立的結(jié)果，這樣的結(jié)論本身可以說(shuō)是重要的。如果發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與最終片劑產(chǎn)品的性質(zhì)間有對(duì)應(yīng)關(guān)系，那么它就能夠發(fā)揮更為重要的作用。

進(jìn)一步使用 GEA Modul S 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)把 4 種不同條件下生產(chǎn)出的經(jīng)濕粒、干燥、磨粉以及潤(rùn)滑后的最終顆粒進(jìn)行壓片，隨后使用 Dr. Schleuniger Pharmatron 8M 壓片硬度測(cè)試儀測(cè)試壓片的強(qiáng)度（見圖 4）。

四個(gè)條件下生產(chǎn)的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的 BFE 數(shù)值間有很好的線性相關(guān)性，R2 數(shù)值高0.99（圖5）。與濕粒和潤(rùn)滑顆粒間的線性相關(guān)性稍差，這是由于存在水分或流動(dòng)助劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。根據(jù)大眾認(rèn)知，這兩者即便是含量很少，也會(huì)對(duì)粉體的流動(dòng)性質(zhì)產(chǎn)生影響。

可以得出結(jié)論，在造粒過(guò)程中的所有制備階段，以 BFE 表征的顆粒的流動(dòng)性質(zhì)與最終片劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）間有直接的關(guān)系。

這些結(jié)果也為批量造粒設(shè)定過(guò)程放大的門檻值提供了可能。一旦確定最佳的產(chǎn)品 CQA 所需要的 BFE 數(shù)值，那么制造過(guò)程不用再過(guò)多關(guān)注特別的加工設(shè)備類型或者操作參數(shù)。只要濕粒的性質(zhì)達(dá)到設(shè)定的 BFE 目標(biāo)數(shù)值，那么片劑的質(zhì)量就肯定沒有問(wèn)題。

本研究表明如何使用FT4粉體流變儀，有可能通過(guò)使用不同的加工條件組合，生產(chǎn)出明確的片劑。這是邁向完整質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的重大一步。下一步給工作則是評(píng)估顆粒性質(zhì)與其它片劑的 CQA 之間的相關(guān)性，比如片劑的均勻度、重量波動(dòng)以及溶出度等。

* 感謝 GEA 制藥提供相關(guān)圖片