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生物制品質(zhì)量控制

來源:愛必信(上海)生物科技有限公司   2023年11月29日 17:07  

生物制品是指以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織作為起始材料,采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備,并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑,包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、細(xì)胞因子、激素、酶、發(fā)酵產(chǎn)品、單克隆抗體、DNA重組產(chǎn)品、體外免疫診斷制品等。由于其特殊的性質(zhì),生物制品的質(zhì)量控制至關(guān)重要,國家規(guī)定應(yīng)當(dāng)對(duì)生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制,為響應(yīng)這一要求,一系列生物制品生產(chǎn)研發(fā)過程中相關(guān)雜質(zhì)的檢測試劑盒誕生,大致可分為兩大類,一類是檢測細(xì)胞來源的污染物,例如來自包裝細(xì)胞系或細(xì)菌的宿主細(xì)胞蛋白和DNA,另一類則是檢測生產(chǎn)中使用的輔助病毒、質(zhì)粒DNA、牛血清、核酸酶、蛋白酶、抗生素等物質(zhì)。

 

細(xì)胞來源污染物檢測

 

1、宿主細(xì)胞DNA/DNA片段殘留檢測

 

生物制品中的重組蛋白藥、抗體藥、疫苗等產(chǎn)品是用連續(xù)傳代的動(dòng)物細(xì)胞株表達(dá)生產(chǎn),雖然經(jīng)過嚴(yán)格的純化工藝,但產(chǎn)品中仍有可能殘余宿主細(xì)胞DNA,不同宿主細(xì)胞殘留的DNA帶來的潛在威脅并不相同,盡管它們有著相同的基本結(jié)構(gòu)單位,但其片段長度不同,以不同的物理形式存在,進(jìn)入人體后可造成多種多樣的后果,如致癌性、感染性等。因此從安全角度,在生物制品的生產(chǎn)工藝對(duì)殘留DNA進(jìn)行檢驗(yàn)驗(yàn)證是有必要的。

 

《中國藥典》、《美國藥典》和《歐洲藥典》均提及用qPCR法對(duì)DNA殘留量進(jìn)行測定。TaqMan®熒光探針是一種寡核苷酸探針,其5’末端攜帶熒光基團(tuán)(報(bào)告基團(tuán)),如 FAM、TET、VIC等,3’端攜帶淬滅基團(tuán),如 TAMRA、BHQ1等。PCR擴(kuò)增時(shí)在加入一對(duì)引物的同時(shí)加入一條特異性的熒光探針,探針完整時(shí),熒光基團(tuán)發(fā)射的熒光信號(hào)被淬滅基團(tuán)吸收。PCR擴(kuò)增時(shí),Taq酶的5'-3'外切酶活性將探針酶切降解,使熒光基團(tuán)和淬滅熒光基團(tuán)分離,從而熒光監(jiān)測系統(tǒng)(熒光定量PCR儀)可接收到熒光信號(hào),即每擴(kuò)增一條DNA鏈,就有一個(gè)熒光分子形成,實(shí)現(xiàn)了熒光信號(hào)的累積與PCR產(chǎn)物形成同步。該方法具有特異性強(qiáng)、靈敏度高等特點(diǎn),在目前生物制藥細(xì)胞核酸殘留檢測中被廣泛使用。

 

表 《中國藥典》2020版部分疫苗生物制品殘留DNA標(biāo)準(zhǔn)

來源

細(xì)胞

DNA殘留標(biāo)準(zhǔn)

凍干乙型腦炎滅活疫苗

Vero細(xì)胞

100pg/劑

雙價(jià)腎綜合征出血熱滅活疫苗

Vero細(xì)胞

100pg/劑

凍干人用狂犬疫苗

Vero細(xì)胞

3ng/劑

Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗

Vero細(xì)胞

50pg/劑

重組乙型肝炎疫苗

CHO細(xì)胞

10pg/劑

 









2、宿主蛋白(HCP)殘留檢測

 

宿主蛋白即由宿主細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白,包括目的蛋白和宿主細(xì)胞本身的蛋白,它的存在可能誘發(fā)不良免疫反應(yīng),也可能導(dǎo)致藥效發(fā)生變化,因此需要對(duì)原料藥和下游純化過程(DSP)中間體中的HCP進(jìn)行表征和量化。多國藥典規(guī)定酶聯(lián)免疫法(ELISA)作為HCP定量方式,《中國藥典》2020版明確規(guī)定CHO細(xì)胞殘余蛋白占總蛋白含量要保持在0.05%以下。


圖 Absin CHO HCP ELISA Kit(abs590005)快速操作流程

 

工藝雜質(zhì)殘留檢測

 

1、培養(yǎng)添加劑殘留檢測

 

細(xì)胞培養(yǎng)是生物制品生產(chǎn)過程中經(jīng)常用到的手段,牛血清更是被廣泛使用,為細(xì)胞生長提供必須的營養(yǎng)成分,BSA則是在牛血清中大量存在,然而BSA作為外源性蛋白如果跟隨藥物產(chǎn)品進(jìn)入人體,將引發(fā)嚴(yán)重的免疫反應(yīng)并有可能影響藥物效果,因此《中國藥典》2020版對(duì)各種疫苗BSA的殘留量都進(jìn)行了明確的規(guī)定,基本是不高于50ng/mL或者不高于50ng/劑,并且藥典也推薦了酶聯(lián)免疫吸附法用于BSA的含量測定。

 

除了牛血清外,各類抗生素亦是細(xì)胞培養(yǎng)過程中的添加劑,如卡那霉素、慶大霉素等,ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì))將生物制品中的殘留抗生素列為工藝相關(guān)雜質(zhì),要求“通過研究證明其在工藝中可有效控制或去除,并達(dá)到可接受的水平”,《中國藥典》2020版明確規(guī)定對(duì)疫苗等預(yù)防類產(chǎn)品采用酶聯(lián)免疫法測定抗生素殘留,應(yīng)<50ng/劑。

 

2、Protein A殘留檢測

 

Protein A有著與某些免疫球蛋白(特別是IgG)的Fc部分的高親和力,因此Protein A親和層析柱被廣泛應(yīng)用于抗體類藥物的分離純化,但是在使用過程中,由于待純化物中存在蛋白水解酶,會(huì)水解Protein A,導(dǎo)致部分Protein A脫落并與抗體結(jié)合殘留在洗脫液中,Protein A具有免疫原性,若進(jìn)入體內(nèi)可能引起不良免疫反應(yīng),因此對(duì)于殘留量需要做質(zhì)控。

 

3、膠原酶I型殘留檢測

 

膠原酶廣泛用于將組織消化成單細(xì)胞,消化得到的單細(xì)胞被用于進(jìn)一步生產(chǎn)生物制品,生物制品生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)中明確了細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)材料檢測的必要性,故膠原酶的殘留量檢測也愈發(fā)引起重視。

 

4、內(nèi)毒素檢測

 

內(nèi)毒素是一種脂多糖,來自革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁,會(huì)在細(xì)菌死亡或自溶后被釋放,當(dāng)內(nèi)毒素進(jìn)入生物體,可能引起發(fā)熱反應(yīng),因此也是影響生物制品安全性的重要因素之一,《中國藥典》2020版規(guī)定用鱟試劑進(jìn)行內(nèi)毒素檢測。

 

鱟試劑是一種從動(dòng)物鱟的血液中提取的生物試劑,能夠和內(nèi)毒素發(fā)生反應(yīng),產(chǎn)生凝集沉淀,再應(yīng)用凝膠法或光度測定法檢測生物制品中內(nèi)毒素的含量,為了符合可持續(xù)發(fā)展的原則,科學(xué)家們研發(fā)出了重組鱟試劑,以替代傳統(tǒng)鱟血提取物,從操作流程與分析方法上做到了無感替代。


圖 鱟與鱟試劑檢測原理


參考資料


[1] 國家藥典委員會(huì).中國藥典[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2020:1088.

 

Absin提供生物制品質(zhì)量控制檢測試劑盒



貨號(hào)

產(chǎn)品名稱

規(guī)格

abs551021

Human IgG ELISA Kit

96T

abs590005

CHO細(xì)胞 HCP(宿主蛋白)殘留檢測試劑盒

96T

abs590008

BSA殘留檢測試劑盒

96T

abs590009

Protein A殘留檢測試劑盒

96T

abs590010

卡那霉素殘留檢測試劑盒

96T

abs590011

慶大霉素殘留檢測試劑盒

96T

abs590012

膠原酶I型殘留檢測試劑盒

96T

abs60543

質(zhì)粒DNA殘留(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60544

宿主細(xì)胞殘留DNA(磁珠法)樣本前處理試劑盒

100T

abs60545

HEK293殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60557

HEK293殘留DNA片段(qPCR)檢測試劑盒

100T×4

abs60546

293T細(xì)胞殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60558

293T細(xì)胞殘留DNA片段(qPCR)檢測試劑盒

100T×4

abs60547

Human殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60559

Human殘留DNA片段(qPCR)檢測試劑盒

100T×4

abs60548

Hela細(xì)胞殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60560

Hela細(xì)胞殘留DNA片段(qPCR)檢測試劑盒

100T×4

abs60549

E1A殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60550

E1A&SV40LTA殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60551

E.coli殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60552

E.coli總RNA殘留(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60553

CHO殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60554

Vero殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60561

Vero殘留DNA片段(qPCR)檢測試劑盒

100T×4

abs60555

畢赤酵母殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T

abs60556

PG13殘留DNA(qPCR)檢測試劑盒

100T






 



好消息!Absin文獻(xiàn)獎(jiǎng)勵(lì)重磅升級(jí)!

 


Absin特色產(chǎn)品線:

WB相關(guān):ECL發(fā)光液、預(yù)染marker、預(yù)制膠;IHC相關(guān):二抗試劑盒、組化筆;IP/CoIP試劑盒;激動(dòng)劑/抑制劑;血清、BSA、蛋白酶K、CTB、TTX、CEE;凋亡試劑盒;呼吸爆發(fā)試劑盒;ELISA試劑盒;重組蛋白;抗體: 二抗、標(biāo)簽抗體、對(duì)照抗體;定制服務(wù)(抗體/多肽/蛋白/標(biāo)記/檢測)...

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