外泌體的自我介紹

外泌體是由大多數真核細胞分泌的微小膜泡，直徑為30~150nm，呈茶托狀，由質膜的內向褶皺產生，并通過多泡體與質膜融合從細胞中分泌出來^[1]。它們存在于多種不同的生物液體中，如尿液、血液、羊水、母乳、惡性腹水和細胞培養上清液等，同時也存在于組織樣本中。像細胞一樣，外泌體中含有豐富的內容物包括蛋白質、脂類、糖類和核酸（如DNA、mRNA、miRNA和lncRNA等）。外泌體的不同來源決定了其組成的差異，這也反映了宿主細胞的生理狀態和功能。大量研究表面外泌體參與神經元通訊、抗原呈遞、免疫應答、器官發育等多種重要生理過程，也參與癌癥發展、心血管疾病、炎癥反應、病毒感染和朊病毒傳播等病理過程^[2]。

圖 外泌體結構圖

應用1：外泌體與腫瘤發展

文章題目：Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma

發表期刊：Cell metabolism

影響因子：29

發表時間：2022-03-15

研究內容：外泌體等細胞外囊泡（EVs）主要通過轉運蛋白質和miRNA而充當細胞間的通訊介質。本研究中，研究人員發現淋巴瘤源性的EV的促瘤作用是通過分泌型磷脂酶A2驅動的脂質代謝而增強的。Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴瘤巨噬細胞誘導sPLA2水解EV磷脂，增加脂肪酸、溶血磷脂及其代謝產物的產生。sPLA2處理的EV體積更小且自聚集，表現出更好的攝取，并增加了腫瘤相關巨噬細胞的細胞因子表達和脂質介質信號。在EBV感染的人源化小鼠中，內源性sPLA2的藥理學抑制了淋巴瘤的生長，而用sPLA2修飾的EV治療則逆轉了這種表型。此外，sPLA2在人B細胞淋巴瘤中的表達與患者生存率呈負相關。總之，研究人員分別在體外和體內證明了sPLA2介導的EV修飾可能促進了腫瘤的發生發展，為sPLA2在淋巴瘤發生中的作用提供了新的見解。

圖 分泌型磷脂酶A2通過水解細胞外囊泡促進淋巴瘤生長作用機制

應用2：外泌體與心血管疾病

文章題目：Exosomes from nicotine-stimulated macrophages accelerate atherosclerosis through miR-21-3p/PTEN-mediated VSMC migration and proliferation

發表期刊：Theranostics

影響因子：12.4

發表時間：2019-09-21

研究內容：在動脈粥樣硬化的發展過程中，巨噬細胞分泌調節血管平滑肌細胞（VSMCs）的外泌體；然而，尼古丁，香煙的主要成分，是否可以在動脈粥樣硬化的背景下調節這種表達，仍有待進一步研究。在本研究中，研究者假設尼古丁誘導巨噬細胞分泌含有microRNAs（miRNAs）的致動脈粥樣硬化外泌體，介導細胞間串擾，促進VSMCs的致動脈粥樣硬化表型。研究結果發現尼古丁在體內誘導動脈粥樣硬化病變并導致斑塊外泌體滯留。NM-Exos的生物分布表明，斑塊駐留外泌體可能在原位分泌。體外共培養的VSMCs與尼古丁刺激的巨噬細胞的遷移和增殖能力都增強，這是外泌體依賴性的表現。此外，分離的NM-Exos有助于促進VSMCs的遷移和增殖。miRNA檢測結果分析顯示，miR-21-3p在NM-Exos中富集，且通過直接靶向磷酸酶和張力同源物（PTEN），在調節NM-Exos誘導的效應中發揮關鍵作用。

圖 巨噬細胞來源的外泌體表征

應用3：外泌體與免疫

文章題目：Visualizing Synaptic Transfer of Tumor Antigens among Dendritic Cells

發表期刊：Cancer cell

影響因子：50.3

發表時間：2020-06-08

研究內容：當腫瘤抗原到達淋巴結（LN）刺激T細胞時，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）開始產生。本研究中，研究者發現腫瘤蛋白被攜帶到淋巴結（LN）內樹突狀細胞（DC）的不同囊泡中，然后在DC亞群之間轉移。在相互作用的DC之間形成突觸，并且在沒有游離外泌體的情況下發生囊泡轉移。含有囊泡的DC可以激活T細胞，而缺少囊泡的DC則不能。這種特殊的呈遞抗原方式，可能為提高腫瘤免疫治療提供新的思路。

圖 樹突狀細胞間腫瘤抗原突觸轉移機制

應用4：外泌體與液體活檢

文章題目：Extracellular Vesicle and Particle Biomarkers Define Multiple Human Cancers

發表期刊：Cell

影響因子：64.5

發表時間：2020-08-13

研究內容：用于癌癥檢測的改進組織和液體活檢工具的臨床需求尚未得到滿足。本研究中作者研究了來自組織外植體（TE）、血漿和其他體液的426個人體樣本中細胞外囊泡和顆粒（EVP）的蛋白質組學特征。在傳統的外泌體標記中，CD9、HSPA8、ALIX和HSP90AB1代表泛EVP標記，而ACTB、MSN和RAP1B是新型泛EVP標記。為了確認EVP是理想的診斷工具，研究者分析了TE（n=151）和血漿衍生（n=120）EVP的蛋白質組。TE EVP的比較鑒定了以90%的敏感性和94%的特異性區分腫瘤與正常組織的蛋白質（例如VCAN、TNC和THBS2）。血漿衍生的EVP（包括免疫球蛋白）的分類顯示，在檢測癌癥方面具有95%的敏感性和90%的特異性。最后，研究者在TE和血漿中定義了一組腫瘤類型特異性EVP蛋白，可以對未知原發性腫瘤進行分類。因此，EVP蛋白可以作為癌癥檢測和確定癌癥類型的可靠生物標志物。

圖 大規模蛋白質組學揭示細胞外囊泡可作為多種癌癥檢測和確定標志物

應用5：外泌體可作為遞送載體

文章題目：Exosome-loaded degradable polymeric microcapsules for the treatment of vitreoretinal diseases

發表期刊：Nature biomedical engineering

影響因子：29.23

發表時間：2023-10-23

研究內容：近年來，細胞療法在眼科疾病治療臨床試驗中顯示出了一定的療效，但該療法仍面臨著體內細胞存活率低、病理環境下細胞表型不穩定、細胞產品保存條件苛刻等一系列難題。研究人員基于自愈合大孔微球（Cap）負載外泌體（Exo），該ExoCap體系可以在尺寸、內部結構、分泌行為等方面實現對功能性細胞的模擬；當在玻璃體腔內注射后，ExoCap可以在眼內向下沉降并滯留于玻璃體腔底部，避免了活細胞注射后懸浮于玻璃體腔而影響視線；ExoCap緩慢降解并持續釋放其內裝載的活性外泌體，有利于長期發揮藥效。該體系可以根據治需求負載不同細胞來源的外泌體。因此，外泌體眼內仿生遞送系統可為眼底病治療帶來希望。

圖 ExoCap的構建及MExoCap和TrExoCap對于小鼠RIRI和PMU模型的療效

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