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將其結(jié)合在一起:運動蛋白在自噬中的重要作用
由Cytoshelle股份有限公司-Tubulin新聞2024年5月2日
介紹
自噬是一個重要的分解代謝過程,在這個過程中,受損的細(xì)胞器和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)被靶向降解和回收其組成成分。它對質(zhì)量控制和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)很重要,但也有其他認(rèn)的作用,如分化和發(fā)育。1,2自噬被廣泛稱為“自噬”現(xiàn)象,不是一種單一的途徑,而是在復(fù)雜的調(diào)控下實際上包括三種相關(guān)機制3:大自噬(本通訊的主題)、伴侶介導(dǎo)的自噬(特定蛋白質(zhì)被引導(dǎo)到溶酶體進(jìn)行降解)和微自噬,其中細(xì)胞物質(zhì)被晚期內(nèi)體或溶酶體的膜內(nèi)陷直接隔離。1
大自噬,以下稱為自噬,如圖1所示,可能是一種非選擇性的整體過程,也可能是通過特定的自噬受體(SAR)識別特定的貨物;4例如,如線粒體自噬消除受損線粒體所示。5無論哪種方式,所選貨物都被稱為自噬體的雙膜囊泡包圍,然后該囊泡必須與溶酶體融合,以啟動酶降解并完成自噬過程。如下文所述,融合步驟需要由細(xì)胞骨架和相關(guān)運動蛋白通過不斷解開的機制介導(dǎo)的協(xié)調(diào)的囊泡運輸。6
細(xì)胞骨架的關(guān)鍵作用
該領(lǐng)域的早期工作確定了細(xì)胞骨架中肌動蛋白和微管蛋白成分在自噬中的功能作用。7在本通訊中,我們將重點關(guān)注后者,因為眾所知,微管對哺乳動物的自噬體-溶酶體融合至關(guān)重要。8具體而言,成熟的自噬小體沿著微管運輸?shù)胶酥芪⒐芙M織中心(MTOCs),在那里溶酶體和晚期內(nèi)體的細(xì)胞濃度最高。9自噬體或兩體與溶酶體的融合產(chǎn)生自溶體10,以啟動貨物的降解(圖1)。
在運輸過程中,自噬體通過各種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)運輸?shù)倪m配器與運動蛋白相連。兩個關(guān)鍵的適配器是FYVE和含有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域的蛋白1(FYCO1),它將自噬體與驅(qū)動蛋白連接起來,以驅(qū)動順行運動(即向細(xì)胞外周),以及Rab相互作用溶酶體蛋白(RILP),它募集動力蛋白-1,以促進(jìn)逆行運輸(即向細(xì)胞核)。8
雖然相關(guān)機制的全部細(xì)節(jié)仍然難以捉摸,11小GTP酶Rab7被認(rèn)為是控制運輸方向的分子開關(guān)。自噬體相關(guān)的Rab7與FYCO1的相互作用募集驅(qū)動蛋白-1,顯然是在中心體因子NINL/NLP.12的控制下。或者,膽醇傳感器OSBPL1A/ORP1L可以與Rab7結(jié)合,以促進(jìn)與RILP的復(fù)合物形成,13將自噬體與動力蛋白-1連接,以沿相反方向轉(zhuǎn)運。
某些翻譯后修飾(PTM)引入了額外的控制層。例如,Hippo激酶STK4/MST1可以磷酸化自噬體蛋白MAP1LC3B/LC3B(通常簡稱為LC3),該蛋白也與FYCO1結(jié)合,以降低這種相互作用的親和力,并促進(jìn)動力蛋白-1的優(yōu)先募集以進(jìn)行逆行轉(zhuǎn)運。14,15還需要微管乙酰化,因為α-微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1(ATAT1)的敲低導(dǎo)致自噬體在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的隨機分布。16在神經(jīng)元中很好地建立了長壽微管的乙酰化,17,18在軸突中需要長距離的自噬體轉(zhuǎn)運。
圖1。示意圖顯示了自噬從成核到降解的一般過程。改編自Nakamura和Yoshimori,2017(參考文獻(xiàn)8)。
神經(jīng)元自噬的獨例
神經(jīng)元中的自噬以其獨的區(qū)室化而聞名,自噬體的生物發(fā)生發(fā)生在遠(yuǎn)端軸突中,溶酶體降解主要局限于胞體。19自噬體最初在生長錐區(qū)進(jìn)行雙向運動,因為它們可以與動力蛋白-1和驅(qū)動蛋白-1,20連接,但在獲得內(nèi)溶酶體標(biāo)記物(如Rab7和LAMP1)時發(fā)生向逆行轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)變。這一事件似乎由JNK相互作用蛋白1(MAPK8IP1/JIP1)控制,因為其與LC3的結(jié)合誘導(dǎo)去磷酸化并競爭性抑制驅(qū)動蛋白-1的激活,從而有利于動力蛋白介導(dǎo)的逆行。21,22如上所述,STK4介導(dǎo)的LC3磷酸化也可能起作用。15,19
當(dāng)自噬體向胞體移動時,它們通過內(nèi)體或溶酶體融合成熟,并經(jīng)歷漸進(jìn)的酸化。在軸突中部,逆行運輸依賴于亨廷頓蛋白和亨廷頓蛋白相關(guān)蛋白1(HAP1)。然后,足夠酸性的自噬小泡被另一種適配器MAPK8IP3/JIP3,20結(jié)合,以促進(jìn)近端軸突中的持續(xù)逆行運輸。最后,進(jìn)入soma是貨物有效降解所需的“單程票”。19,23
這種復(fù)雜的販運過程中的功能缺陷與一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。Dynein下調(diào)或功能喪失突變已在人類運動經(jīng)病、神經(jīng)發(fā)育障礙和晚期帕金森病(PD)中發(fā)現(xiàn)。24-26致病性LRRK2 G2019S突變是遺傳性帕金森病的主要原因之一,27導(dǎo)致激酶活性增強和Rab蛋白的過度磷酸化。在神經(jīng)元中,這表現(xiàn)為驅(qū)動蛋白適配器SPAG9/JIP4向自噬體的異常募集,在相反的分子馬達(dá)之間引發(fā)徒勞的“拉鋸戰(zhàn)”,阻礙逆行運輸和貨物降解。28
其他研究結(jié)果表明,神經(jīng)元蛋白質(zhì)聚集體通過自噬清除,并且這一過程在蛋白質(zhì)聚集體疾病中失調(diào)。在一項具有里程碑意義的早期研究中,動力蛋白-1功能的抑制被證明會損害易于聚集的α-突觸核蛋白和亨廷頓蛋白突變體的自噬清除。29后來的研究證實,α-突觸蛋白的過度積累通過螯合動力蛋白1干擾自噬體運輸,從而使其在帕金森病中明顯降低的活性合理化。24,30亨廷頓舞蹈癥(HD)與促進(jìn)蛋白質(zhì)聚集的亨廷頓蛋白多聚谷氨胺(polyQ)通道的擴張有關(guān)。雖然這些聚集體可以通過自噬清除,31亨廷頓蛋白作為自噬因子的作用矛盾地削弱了這一過程,并可能解釋為什么更大的擴增會增加疾病的嚴(yán)重程度。32,33
運動蛋白也定位溶酶體
對于有效的自噬體-溶酶體融合,兩個囊泡的協(xié)調(diào)運輸和定位是至關(guān)重要的。8除了通過Rab7介導(dǎo)自噬體的逆行運輸外,動力蛋白適配器RILP在另外兩種小GTP(ARL8B和Rab34.34)的精心控制下參與溶酶體定位。35溶酶體膜蛋白ARL8B一方面可以與動力蛋白轉(zhuǎn)接器PLEKHM2/SKIP結(jié)合,以促進(jìn)順行運輸。36或者,ARL8B可以與鳥呤核苷酸交換因子DENND6A相互作用,激活Rab34,后者隨后募集RILP將溶酶體束縛在動力蛋白-1上,并驅(qū)動核周團(tuán)簇。ng.35為了支持這一機制,DENND6A敲除導(dǎo)致HeLa細(xì)胞中溶酶體分布的改變和自噬流量的降低。
近期發(fā)展與展望
由于其效率隨著年齡的增長而下降,37自噬最近在衰老和與年齡相關(guān)的疾病方面受到了相當(dāng)大的關(guān)注。機制細(xì)節(jié)僅部分解決,但運動蛋白明顯參與其中。6一項研究發(fā)現(xiàn),老年小鼠和年輕小鼠的自噬體運輸和溶酶體定位受損,并分別將這些影響歸因于動力蛋白-1募集減少和驅(qū)動蛋白超家族成員KIFC3.38的下調(diào)
人們對神經(jīng)退行性疾病特別感興趣,在動物模型中已經(jīng)證明了誘導(dǎo)自噬的治療潛力。39與此一致,最近的人類數(shù)據(jù)表明,ARL8B在阿爾茨海默病中異常過表達(dá),通過改變?nèi)苊阁w分布和pH值阻礙自噬。40展望未來,隨著分子機制的不斷闡明,靶向自噬的新干預(yù)措施有望在衰老和相關(guān)病因中提供治療益處。39
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