寡核苷酸藥物（又稱小核酸藥物）是由人工化學合成的核苷酸單鏈或雙鏈組成的一類藥物，通過堿基互補配對作用于mRNA，干擾基因的解旋、復制、轉錄、mRNA 的剪接加工乃至輸出和翻譯等各個環節，使編碼異常的基因喪失功能，進而阻止“錯誤”蛋白質的表達，發揮基因水平上調控疾病基因轉錄翻譯過程的獨特機制（核酸適體通過其三維結構識別靶標蛋白進而調節蛋白質功能），從而達到治療疾病的目的。[1]

治療性寡核苷酸作用于病理性基因表達的不同階段[1]

截至2024年2月，全球共上市 19 款小核酸藥物，ASO 11 款、siRNA 6 款，Aptamer 2 款，大部分是近五年上市，21年至23年上市 7 款，在已獲批藥品中，罕見病是主要的適應癥類別。

全球已上市小核酸藥物信息

信息來源：FDA, EMA, PMDA

從獲批上市情況看小核酸藥研究迎來了新的發展熱潮，然而小核酸藥的發展并不是一帆風順的，此前由于寡核苷酸在血液中不穩定、半衰期短、主動靶向差、細胞內吞和逃逸內涵體能力差等天然缺陷使得小核酸藥經歷了兩次泡沫破滅的低谷。化學修飾和遞送技術的出現成為了對于小核酸藥而言的劃時代技術，解決了寡核苷酸的一系列缺陷，小核酸藥終于迎來了蓬勃發展。

小核酸藥主要通過固相合成法合成，分為四步：脫保護、活化和偶聯、氧化和加帽。在合成過程中會存在多種不同的雜質，常見雜質包括缺失或增加序列的寡核苷酸、未完全去保護基團的產物、缺失嘌呤堿基的寡核苷酸以及其他降解產物，其中很多雜質與全長產物性質相似，給小核酸藥的質量分析和控制帶來了挑戰，因此合適的分析方法至關重要。單/雙鏈小核酸原料藥建議檢測項目及推薦分析方法如下圖所示

（譯自Drug Information Journal, 46(5), 611-626; DOI: 10.1177/0092861512445311）。

單鏈小核酸原料藥建議檢測項目及推薦分析方法

雙鏈小核酸原料藥建議檢測項目及推薦分析方法

島津始終關注藥物開發全過程，為小核酸藥的質量控制提供全面解決方案。下文中將簡要列舉小核酸藥關鍵質量控制項目的分析方法。

小核酸藥關鍵質量控制項目

分子量與序列

分子量測定是貫穿藥物研發—生產全過程的研究內容，可用于驗證和監測在不同的階段中是否成功合成目標小核酸藥。序列的準確性與小核酸藥的有效性和安全性緊密相關。

島津質譜LCMS-SQ、LCMS-QTOF、MALDI-TOF助力大家從容應對。

雜質及純度

小核酸藥在化學合成過程中，很容易產生n-1的雜質，該雜質通常比目標序列少一個堿基，因此它的化學性質與目標化合物是非常相似的，這就容易造成分離困難，特別是對于較長序列的藥物，據文獻報道，序列越長，雜質越難被分離。且小核酸藥大部分為磷酸骨架，負電性強，易發生非特異性吸附從而進一步導致分析困難。島津生物惰性液相Nexera Inert LC可以針對性解決此問題。

小核酸藥分析液相色譜柱推薦

原輔料及Tm值

遞送系統是小核酸藥物研究的重點項目之一，遞送系統關系到藥物的安全性和有效性，對于不同疾病不同藥物類型可能千變萬化，島津色譜和質譜助力小核酸藥原輔料分析。

除關鍵質量屬性外，島津豐富的分析儀器、耗材及應用方案期待為您提供更多幫助。

島津小核酸藥物及原輔料分析解決方案

參考文獻：

[1] Takakura K, Kawamura A, Torisu Y, Koido S, Yahagi N, Saruta M. The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.

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