近年來，GLP-1R及其相關靶點因其治療機制創新、療效顯著、市場前景廣闊而備受關注，可謂是“風光無兩，名利雙收”。日前，2024年拉斯克獎授予Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen三位科學家，以表彰他們在GLP-1受體激動劑發現和開發中的貢獻。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在調節血糖水平、脂質代謝及其他生物學功能中具有不-可或缺的作用。GLP-1與其受體GLP-1R特異性相互作用。

GLP-1R是具有7次跨膜的膜蛋白，廣泛分布在胰腺、大腦、心臟、肺等組織，被GLP-1或GLP-1RA激活后發揮調節血糖功能，還兼有延緩胃排空和控制食欲的效果。眾-所周知，跨膜蛋白難表達難純化，需要特殊的表達平臺。義翹神州已成功搭建三大技術平臺：VLP平臺、去垢劑技術平臺和Nanodisc技術平臺，成功表達GLP-1R跨膜蛋白，助力藥物研發和機制研究。

上海交通大學高俊杰團隊在STTT的綜述文章中對GLP-1及其受體激動劑研究關鍵事件和文章進行匯總分析。

GLP-1及其受體激動劑研究進展

（圖片源自：doi: 10.1038/s41392-024-01931-z）

從圖中可以看出GLP-1及其受體激動劑研究文章數量和臨床試驗數量在不斷上升。GLP-1R正在卷出新高度，不僅僅在交易，更多的是創新。

首先是半衰期方面的“內卷”。

天然GLP-1被發現時，半衰期僅有2分鐘左右，難以用于藥物開發，因此開發GLP-1受體激動劑首要任務便是延長半衰期。

· 2005年首-款短效GLP-1RA艾塞那肽（Exenatide）上市，半衰期約2.4小時，需要每天注射兩次。

· 2009年首-款長效GLP-1RA利拉魯肽（Liraglutide）上市，半衰期達到11-13小時，需每天注射一次。

· 2014年和2017年度拉糖肽（Dulaglutide，禮來）和司美格魯肽（Semaglutide，諾和諾德）相繼獲批上市，半衰期超過100小時，僅需一周注射一次。

至此，禮來和諾和諾德GLP-1RA“雙雄爭霸”的格局形成。無論從減重效率、給藥方式還是給藥周期，都已經卷到“天際”了，于是研究人員開辟新的路徑，聯合給藥、雙靶點、多靶點正在成為熱門和突圍方向。

· 2022年雙靶點GLP-1/GIP替爾泊肽（Tirzepatide，禮來）獲批上市，拉開雙靶點的序幕。目前，GLP-1R、GIPR、GCGR，雙靶點或三靶點研究正在如火如荼進行中。

總之，GLP-1R在調節血糖平衡、脂肪代謝、食物攝入等過程中具有關鍵調節作用，葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）在這些代謝過程中同樣扮演重要角色。GIPR促進胰島素分泌并影響脂肪沉積，從而影響能量平衡。GCGR促進糖原分解和葡萄糖生成，從而維持血糖水平。

GLP-1R、GIPR、GCGR同屬于跨膜蛋白。膜蛋白存在表達量低、體外溶解性差、純化不穩定、難保持天然構象等問題，對相關藥物開發帶來極大挑戰。義翹神州成功搭建VLP、去污劑、Nanodisc三大技術平臺，成功開發GLP-1R、GCGR跨膜蛋白。

?義翹神州跨膜蛋白（部分）

義翹神州GLP-1R、GIPR、GCGR重組蛋白均由人源細胞（HEK 293）表達，經過ELISA、SPR或BLI驗證，具有高純度、高活性、高批間一致性的優勢，適用于動物免疫、抗體篩選、候選藥物功能驗證等應用。重組膜蛋白解決了表達量低、天然構象難獲得的難題，全面支持膜蛋白在藥物開發中的應用。

免責聲明：義翹神州內容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發現，專注于介紹全-球生物醫藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結果或結論可能會修改或推-翻文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

【參考文獻】

Zhikai Zheng, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in Therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024. doi.org/10.1038/s41392-024-01931-z