什么是神經(jīng)退行性疾病？

神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDs）是由于神經(jīng)元及其髓鞘喪失所導(dǎo)致的一種神經(jīng)元功能障礙狀態(tài)，根據(jù)受影響的大腦區(qū)域不同表現(xiàn)出運動功能障礙、認(rèn)知功能下降以及癡呆等臨床癥狀。

常見的神經(jīng)退行性疾病包括哪些？有哪些典型的指標(biāo)？

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease)：最常見的癡呆癥類型，影響記憶、思維和行為。經(jīng)典指標(biāo)包括：

淀粉樣蛋白(Amyloid-beta, Aβ)：Aβ斑塊是AD病理特征之一，Aβ42是特別與Aβ斑塊形成相關(guān)的亞型。Aβ42水平在腦脊液(CSF)中的減少與大腦中Aβ斑塊的沉積相關(guān)；

Tau蛋白：Tau蛋白異常磷酸化后形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，是AD的另一個關(guān)鍵病理標(biāo)志。磷酸化Tau(pTau)的Thr181位點(pTau181)和Thr217位點(pTau217)是研究中常用的標(biāo)志物。pTau181是CSF中用于診斷AD的成熟標(biāo)志物，而pTau217作為新的標(biāo)志物顯示出更好的診斷性能；

帕金森病(Parkinson's Disease)：以運動障礙為特征，如震顫、肌肉僵硬和運動遲緩；

α-突觸核蛋白(α-Synuclein, α-Syn)：α-突觸核蛋白是帕金森病的主要病理標(biāo)志物之一，主要積聚于路易小體和路易突起中；

Tau蛋白：Tau蛋白異常積聚形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)與帕金森病的病理過程有關(guān)，尤其在進行性核上行麻痹(PSP)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)中更為顯著；

亨廷頓病(Huntington's Disease)：一種遺傳性疾病，導(dǎo)致運動控制喪失和認(rèn)知能力下降；

亨廷頓蛋白(Huntingtin, HTT)及其突變形式(mHTT)：亨廷頓蛋白在正常和病理條件下均可在腦脊液(CSF)中被檢測到。在病理條件下，mHTT由于腦脊液清除系統(tǒng)的運作，可以在CSF中被定量檢測。mHTT在癥狀期個體中的濃度高于前癥狀期個體，并且與疾病階段、運動評分（如統(tǒng)一亨廷頓病評分量表UHDRS）和認(rèn)知表現(xiàn)正相關(guān)；

肌萎suo側(cè)索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)：影響控制肌肉運動的神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致肌肉逐漸衰弱和萎suo；

神經(jīng)纖維絲輕鏈(Neurofilament light chain，NFL或NEFL)：研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者腦脊液中的NF-L濃度是健康組的10倍，且NF-L濃度在腦脊液和血清、血漿中均顯著升高。此外，ALS患者中較高的NF-L水平與較快的疾病進展率相關(guān)，表明NF-L可以作為預(yù)測ALS生存期的生物標(biāo)志物；

圖2 abs149865人腦福爾馬林固定石蠟包埋組織切片NEFL染色的免疫組化分析

多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis, MS)：免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)纖維的保護層，導(dǎo)致神經(jīng)信號傳輸受阻；

神經(jīng)纖維絲輕鏈(Neurofilament light chain，NFL或NEFL)：NfL是位于神經(jīng)元上的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其水平在軸突破壞時增加。MS各期患者的NfL水平升高，并與臨床表現(xiàn)和MRI結(jié)果相關(guān)，被認(rèn)為是一種有效的MS生物標(biāo)志物。

表1 常見神經(jīng)退行性疾病及其主要特征

神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵特征

● 蛋白質(zhì)錯誤折疊和病理性聚集

蛋白質(zhì)錯誤折疊是指蛋白質(zhì)在合成過程中，由于各種原因（如突變、環(huán)境因素等）導(dǎo)致其三維結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，從而失去正常的生物學(xué)功能。這些錯誤折疊的蛋白質(zhì)可能會聚集在一起，形成更大的結(jié)構(gòu)，如淀粉樣原纖維，這種聚集過程可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，甚至細(xì)胞死亡，與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白的錯誤折疊和聚集形成淀粉樣斑塊，而在帕金森病中，α-突觸核蛋白的聚集形成路易體。

● 突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能障礙

神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能需要精確的突觸功能，突觸功能除了受神經(jīng)遞質(zhì)和鈣變化、細(xì)胞骨架適應(yīng)、突觸前囊泡動力學(xué)和突觸后信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)以外，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在能量和神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)、突觸消除和穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要的作用，這意味著任何影響突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能的因素都可能導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能障礙，進而影響神經(jīng)退行性疾病的進程。如突觸失效和毒性是許多NDD中神經(jīng)元損傷的早期事件，神經(jīng)過度興奮和谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性被認(rèn)為是ALS的重要病因機制。

● 神經(jīng)炎癥

星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，神經(jīng)炎癥通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性介質(zhì)，加劇神經(jīng)元損傷和退化，從而在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，其持續(xù)性和慢性特點可能導(dǎo)致血腦屏障破壞和外周免疫細(xì)胞浸潤，進一步促進疾病的進展。

● 能量穩(wěn)態(tài)改變

神經(jīng)元是人體中能量需求很高的細(xì)胞，它們依賴于線粒體通過氧化磷酸化過程產(chǎn)生ATP來維持其高能量需求的功能，如突觸活動和細(xì)胞骨架的動態(tài)變化。能量代謝缺陷參與了許多NDDs的病理過程，例如，線粒體功能障礙可能導(dǎo)致ATP利用率低，影響神經(jīng)元內(nèi)高能量需求過程的功能，如離子平衡、鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架動力學(xué)和蛋白酶穩(wěn)態(tài)。此外，線粒體功能障礙還可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，通過活性氧(ROS)攻擊蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，引起大分子損傷，刺激神經(jīng)元功能障礙，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

● 神經(jīng)元細(xì)胞死亡

神經(jīng)元的一些固有特性使其在NDDs中特別容易受到細(xì)胞死亡的影響。這些特性包括：有絲分裂后性質(zhì)導(dǎo)致的與年齡相關(guān)的損傷積累和無法復(fù)制補充、高能量需求、延長的軸突和樹突導(dǎo)致的長距離運輸和結(jié)構(gòu)組織需求、對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的維持、能量和防御的依賴。神經(jīng)元細(xì)胞死亡可能由多種因素引起，包括病理性蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等。這些因素可以單獨或共同作用，最終壓倒神經(jīng)元對內(nèi)部和外部損傷的內(nèi)在彈性，導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失和功能下降。

除以上事件外，NDD特征還包括DNA和RNA損傷、細(xì)胞骨架異常、DNA 甲基化和組蛋白修飾等，這些特征的相互關(guān)聯(lián)，復(fù)雜多樣，同時也提示了突出了多靶向治療的必要性，單一NDD標(biāo)志可能不足以阻止神經(jīng)退行性過程。

神經(jīng)退行性疾病的研究思路

神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的研究思路，大致可分為靶點確認(rèn)，模型構(gòu)建，模型處理、行為/表型分析等幾個方面：

● 靶點確認(rèn)

常用的手段是通過GWAS、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、或者代謝組對正常和疾病樣本進行差異分析，找出與疾病相關(guān)的關(guān)鍵分子。

● 模型構(gòu)建

包括細(xì)胞模型和動物模型，動物模型包括基因編輯動物、無菌鼠等，細(xì)胞模型包括原代細(xì)胞、干細(xì)胞誘導(dǎo)分化和細(xì)胞系（SH-5YSY、PC12、N2A等），在神經(jīng)退行性疾病中，大鼠和小鼠模型的占比相對還是較高的，例如阿爾茲海默癥的研究中，通過對APP、PS1、MAPT基因的不同突變，產(chǎn)生了各種不同的疾病模型，在不同的疾病模型中，老年斑、Tau纏結(jié)、神經(jīng)元死亡等等表型出現(xiàn)的時間有所區(qū)別。除了這些大家認(rèn)可的動物模型之外，還可以通過自然衰老或者注射Aβ進入海馬或者腦室，腹腔注射東莨菪堿，腦室注射鏈脲菌素等化學(xué)誘導(dǎo)的方式構(gòu)建。

● 模型處理

神經(jīng)退行性疾病中比較常見的一種處理方式是腦立體定位注射，可以注射藥物或者載體病毒，除此之外根據(jù)藥物特性，也可以驚醒尾靜脈注射等操作。

● 行為學(xué)實驗

這是神經(jīng)類疾病比較特殊的一點，包括學(xué)習(xí)、記憶、運動、社交等等，在阿爾茲海默癥中比較常見的是水迷宮、恐懼記憶箱、新物體識別、T/Y迷宮等等，帕金森模型的行為學(xué)測試比較偏向于運動。

● 病理檢測

神經(jīng)退行性疾病最常見的病理檢測手段是組織切片染色，通過組化手段檢測相關(guān)病理標(biāo)志物，如老年斑等等，也可以通過分子、影像，電生理等技術(shù)進行檢測。

● 機理探究

退行性疾病的機理探究往往占據(jù)很大的精力和篇幅，機理探究有助于我們理解神經(jīng)退行性疾病的復(fù)雜性，并為開發(fā)治療策略提供靶點。

Absin產(chǎn)品線：

爆款產(chǎn)品：試劑盒(mIHC、IHC、凋亡、ELISA、ChIP、Co-IP、TR-FRET、生化檢測、殘留檢測、多因子檢測)；細(xì)胞培養(yǎng)(類器官試劑盒+基質(zhì)膠，胎牛血清+培養(yǎng)添加劑+細(xì)胞因子)、分化試劑盒；分子(mRNA合成服務(wù)+提取試劑盒)；化合物大包裝；輔助試劑、耗材/儀器、定制服務(wù)(抗體/多肽/蛋白/標(biāo)記/檢測)...

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