引言

阿爾茨海默?。ˋD）屬于神經退行性疾病的一種，嚴重影響大腦思維、認知與記憶功能，對家庭和社會產生了深遠和嚴重的負擔。

《中國阿爾茨海默病報告2024》指出，2021年我國現存的AD及其他癡呆患病人數為16990827例（將近1700萬），患病率、死亡率略高于全-球平均水平，且隨著年齡增加不斷上升。患者存在性別差異，女性的患病率和死亡率約為男性的1.8倍。

阿爾茨海默病的精準診斷和治療是當前衰老研究的重要領域。目前臨床上已有AD患者的常規CSF的β淀粉樣蛋白（Aβ）、總蛋白（T-tau）和磷酸化蛋白（P-tau）檢測。FDA已批準兩款靶向Aβ單抗藥物用于治療早期阿爾茨海默病患者。但是靶向Tau的藥物尚未獲批。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）提供包括Tau-441及其突變體在內的多種優質重組Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白，全力支持Tau蛋白在神經退行性疾病中的研究。

01AD與蛋白聚集體

眾所-周知，在阿爾茨海默病患者的大腦神經元中，存在兩種錯誤折疊并聚集的蛋白質：β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白。這兩種蛋白聚集體是AD患者診斷標志物，同時也被認為是推動AD發展的關鍵兇手，因此靶向清除這些蛋白是AD治療開發的重要策略。

FDA先后與2023年和2024年7月批準2款治療的單抗藥物：侖卡奈單抗（Lecanemab）和多奈單抗（Donanemab），靶向Aβ。單抗能夠減少大腦中的淀粉樣β斑塊，進而減緩患者認知能力的減退，延緩幅度達到25%至35%。藥物雖然無法治-愈AD，但能夠減緩疾病進程，提高患者的生活質量。

靶向清除Tau蛋白聚集挑戰性更大。

高度磷酸化的Tau蛋白（p-tau）組成的神經纖維纏結是AD的標志性病理之一。Tau蛋白纏結主要形成與神經細胞內，治療性抗體難以進入細胞內。而其他靶向細胞內Tau蛋白的策略，如反義寡核苷酸（ASO），在早期臨床試驗中有效減少細胞內Tau蛋白，但是它們作用于大腦內所有的Tau蛋白，會清除健康的Tau。

Tau蛋白發揮穩定微管的作用，是神經元發揮功能必-不可少的。近期的研究還發現，Tau蛋白是阻止AD發生的關鍵成分，可有效幫助神經膠質細胞清除毒性的脂質，減少對神經元的損傷。只有當Tau蛋白發生異常磷酸化，不斷聚集并形成纖維纏結時，才會成為生成AD的“兇手”。

02新型特洛伊木馬療法：特異清除Tau蛋白纏結

近期，劍橋大學的研究人員接連在Cell和Science發表文章，開發了兩種利用TRIM21蛋白精準清除Tau蛋白聚集體的AD新療法：

1） 捕獲Tau蛋白聚集體的工具—TRIM21

兩篇文章所提到的靶向Tau聚集體的新技術均利用了TRIM21蛋白，此蛋白在2010年由 MRC LMB 的Leo James博士實驗室發現，最初研究表明其在免疫系統應對病毒入侵過程中發揮重要作用。當病毒入侵機體后，在細胞外機體產生的抗體與病毒結合。這些結合了抗體的病毒進入細胞時，會被TRIM21識別并標記為垃圾，進而被細胞內蛋白酶體消滅。

2023年該團隊在Science發文，利用TRIM21蛋白的獨-特優勢，可以用于破壞與阿爾茨海默病相關的Tau蛋白聚集物。將結合病毒的抗體替換為結合Tau蛋白的抗體，TRIM21被重新定向，從而使Tau蛋白聚集體被蛋白酶體破壞。值得一提的是，TRIM21蛋白的“RING”結構域，只有當兩個或更多TRIM21蛋白質聚集在一起時才會被激活。因此，只有當TRIM21蛋白質與相鄰的聚集Tau蛋白質結合時，才會激活并標記以供破壞。

基于此，特洛伊木馬療法被提出并驗證。

2）兩種靶向Tau蛋白的特洛伊木馬療法

Science報道新型RING-nanobody療法，將結合Tau蛋白的納米抗體與TRIM21-RING融合，當Tau蛋白形成聚集體時，TRIM21-RING被激活，從而誘導聚集體降解。

Cell報道新型RING-Bait療法，將TRIM21-RING與Tau蛋白本身相連接。連接RING的Tau蛋白充當誘餌，蛋白聚集體將其納入，TRIM21的RING也隨之被納入。一旦向聚集體中添加多個“RING-Bait”，它們就會被激活，導致整個聚集體被破壞。

研究人員認為Tau蛋白聚集體隱藏在腦細胞內，很難被降解?；赥RIM21的新療法可以直接在細胞內遞送，因此可以降解Tau蛋白聚集體，還不影響健康的Tau蛋白。

RING-Bait治療后13小時，細胞內的Tau蛋白聚集體顯著減少

RING-Bait能夠改善小鼠的行走能力。

在Tau蛋白疾病的小鼠模型中，接受RING-Bait療法后，它們的神經退行性疾病癥狀進展減緩，運動功能得到顯著改善。治療組小鼠的步態得到了顯著改善（下圖橙色），而安慰劑組小鼠保持了較差的步態（下圖紫色）。

03助力攻克AD等神經疾病

特洛伊木馬療法的提出為AD等神經疾病的治療研究提供了新的方向和希望。高效清除磷酸化的Tau蛋白是研究阿爾茨海默癥治療策略的關鍵，未來仍需要科研人員的不斷探索，全面攻克AD等神經疾病。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）已成功開發Tau-441及其突變體的多種優質重組蛋白和磷酸化Tau蛋白，助力多個實驗室進行AD檢測和治療技術的開發。比如助力瑞典隆德大學Kaj Blennow、Oskar Hansson及其團隊十多項研究論文。

SignalChem Biotech是全-球激酶蛋白重要供應商，專注于研究、開發和生產高質量酶類蛋白產品。SignalChem Biotech已成功開發1100多種具有生物活性的激酶蛋白，覆蓋90%以上的人類激酶組，其中包括400多種臨床相關的激酶突變體。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

【參考文獻】

1.  王剛等. 中國阿爾茨海默病報告2024. 診斷學理論與實踐, 2024, 23(03): 219-256.

2. 2. Miller LVC, et al. Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function. Cell. 2024. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.024.

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4. 4. Mukadam AS, et al. Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models. Science. 2023. doi: 10.1126/science.abn1366.