研究背景

嚴重抑郁障礙（MDD）是全-世界殘疾的主要原因，預計到2030年將成為全-球疾病負擔的主要原因。在美國，MDD的終生發(fā)病率約為16%。在許多發(fā)病率較高的精神疾病中，慢性壓力參與抑郁癥的發(fā)展，引起去甲腎上腺素的過度激活，誘發(fā)神經元的退化，產生導致神經元功能紊亂的藍斑（LC）。由壓力引起的中樞去甲腎上腺素系統失調與抑郁癥的發(fā)病機制有關。

大腦中的單胺功能不足被認為與抑郁癥的情緒有關。目前抗抑郁藥物主要通過抑制單胺失活來增加大腦突觸中的單胺濃度，但是多達50%的患者對藥物無反應。表明除單胺外，還有其它的病理機制參與抑制癥中單胺可用性，比如炎癥與單胺失調之間存在關聯。不同的應激刺激可導致情緒惡化和抑郁，是否與單胺有類似的調節(jié)機制還是未知。

DBH和DDC是參與單胺生物合成的兩個關鍵酶，是將多巴胺（DA）轉化為去甲腎上腺素（NE）的酶。DBH分布于中樞和外周神經系統，是去甲腎上腺素的生物標志物，與精神病學的臨床和遺傳數據有關。本研究發(fā)現血液和大腦中DBH和DDC活性受到急性或慢性應激的抑制。LPS結合蛋白（LBP）屬于急性期蛋白，在免疫中起關鍵作用。結果發(fā)現LBP是一種內源性抑制劑，以高親和力結合DBH和DDC，抑制5-羥色胺（5-HT）、DA和NE的生物合成。

研究內容

01：抑制DBH和DDC酶活性而表達不變

環(huán)境壓力與抑郁癥的發(fā)展有關，促進壓力源的產生，如IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等細胞因子，以及腎上腺素（EPI）、去甲腎上腺素（NE）、糖皮質激素（GC）等調節(jié)激素。這些應激源通過調節(jié)單胺類功能酶的含量或活性影響神經活動，導致與抑郁癥有關的主要神經遞質下調。本研究發(fā)現在LC中，與5-HT、DA和NE生物合成有關的酶，酪氨酸羥化酶（TH）的活性和濃度有所增加，而DBH和DDC在LC或背核（DR）中活性下降，表達量沒有變化。推測DBH和DDC的活性下調可能是5-HT、DA和NE減少的主要原因。在抑郁癥患者中發(fā)現類似的結果。

02：LBP是DBH和DDC內源性抑制劑

研究人員通過Co-IP和LC-MS/MS分析發(fā)現LBP是DBH結合蛋白。進一步研究發(fā)現，LBP與DDC和DBH有高親和力的特異性相互作用。靜脈注射LBP可以穿透血腦屏障，與小鼠腦中的DDC和DBH發(fā)生作用。這些作用拮抗酶活性，抑制外周和中樞系統中5-HT、DA和NE的產生。

對93份人血清樣本進行相關性分析，發(fā)現LBP的表達與炎癥因子的濃度（IL-6和TNF-α）呈正相關，與5-HT、DA和NE濃度和DBH的活性呈負相關。即抑郁癥患者血清中，IL-6、TNF-α和LBP的蛋白濃度均升高。

03：NF-kB信號通路上調LBP  

為了研究應激對LBP表達影響的潛在機制，研究人員用IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等應激因子處理多種細胞，發(fā)現因子與DDC和DBH沒有相互作用。大多數因子促進LBP基因和蛋白的表達，增加細胞中LBP-DDC和LBP-DBH復合物的形成。NF-kB信號通路通過抑制LBP轉錄調節(jié)因子的表達，上調LBP的表達。

04：LBP與抑郁癥癥狀相關

外源性LBP給藥加重抑制癥。LBP促進TLR4的激活。靜脈注射LBP可降低TLR4缺陷小鼠大腦中DDC和DBH的活性，與抑制相關行為加重。進一步研究發(fā)現LBP通過抑制去甲腎上腺素生物合成和神經興奮性來促進抑郁樣表型。

敲低LBP表達可以抑制抑郁樣行為。LBP在慢性社交挫敗行為（SDS）下表達升高，降低野生型（WT）小鼠DBH酶活性，抑制NE從LC區(qū)釋放。在LBP缺陷型小鼠中，DBH活性和NE濃度不受慢性SDS影響。本研究還建立慢性炎癥刺激的小鼠抑郁模型，在WT中LBP表達升高，出現抑郁樣行為，而LBP缺陷型小鼠則沒有。

05：篩選具有治療效果的潛在藥物

研究人員設計了幾種多肽干擾LBP-DDC/DBH相互作用。結果發(fā)現NR6以高親和力直接與DDC和DBH結合，抑制LBP與兩者的相互作用，從而阻斷LBP對DDC和DBH酶促功能的抑制。此外LBP抗體通過抑制炎癥和抑郁樣行為，具有顯著的治療效果。

研究結論

本研究在抑郁癥小鼠模型中，通過干預LBP或者LBP-DDC/DBH相互作用顯示出良好的抗抑郁治療效果。這些結果揭示了LBP對單胺合成的抑制是部分抑郁癥病人單胺本底水平低下的根本原因。LBP是炎癥與單胺之間、中樞與外周之間溝通交流的重要分子，為未來抑郁的治療和診斷提供了新靶點和方向。