人體哪個器官衰老速度最-快？可謂是眾說紛紜，不一而足。

研究發現，不再分裂且失去正常功能細胞的增加是衰老的標志之一。隨著年齡的增長，人體內的DNA損傷逐漸積累，這種損傷被廣泛認為是衰老的根源之一。

2024年9月，Cell發表題為：In vivo DNA replication dynamics unveil agingdependent replication stress的研究文章。結果顯示肝臟和腎臟的衰老速度比皮膚和腸道等快速增殖的組織更快。并且研究發現肝臟的DNA隱形損傷積累更多，進而加速衰老過程。

本研究為我們理解衰老機制提供新視角，了解DNA損傷積累和復制壓力的關系，有助于開發針對特定器官衰老的干預策略。ATR作為PI3K激酶家族成員之一，是DNA損傷和修復的關鍵激酶之一。研究發現ATR激酶抑制劑能夠恢復老年小鼠的DNA復制起始效率，但伴隨炎癥反應，不能顯著提高肝細胞進入細胞周期的百分比。

更可怕的是肝臟衰老僅僅是開始，還會引發“連鎖反應”，誘導更多器官衰老和功能障礙。

2024年11月13日，Nature子刊發表題為Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ的研究文章，發現肝臟衰老會向全身傳播擴散，導致多種器官功能障礙。進一步的研究確定TGFβ通路是關鍵，為預防嚴重肝病導致的多器官衰竭提供潛在治療靶點。

研究人員認為衰老可能不局限于單器官。細胞衰老常伴隨衰老相關分泌表型（SASP）現象，造成衰老細胞分泌大量炎癥因子、活性酶和其他分子，進而影響周圍的細胞和組織。

MDM2是一個重要的維持細胞健康的蛋白，與p53蛋白結合。在缺失MDM2基因的小鼠衰老模型中，p53在肝細胞積累，造成衰老關鍵標志物p21上調，肝臟開始出現衰老特征，并且這些標志物會擴展到腎臟、大腦和肺部，表面衰老細胞在多個器官間擴散。通過致癌基因Kras G12D誘導的模型發現肝衰老能夠誘發其它器官的衰老現象。

那么有沒有辦法暫停細胞衰老的腳步，讓它們重回“青春”呢？

2023年10月，中國-科-學院上海營養與健康研究所孫宇等人基于SASP廣譜表達現象，找到了衰老細胞的“還原鍵”，通過抑制關鍵代謝酶：丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4），有效逆轉衰老相關的身體功能障礙。

近期，Science的一篇題為“Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration”的文章提出了相似的觀點。在小鼠模型中脂肪酸累積，誘導PDK4表達。PDK4是一種負調控丙酮酸脫氫酶復合物并關閉丙酮酸生成乙酰輔酶A的激酶。通過抑制PDK4恢復丙酮酸氧化使肝細胞繞過這種代謝不靈活性，從而使ETC功能失調的肝細胞得以增殖，促進健康的肝臟再生。

總之，衰老是一個涉及多方面生理變化的過程，能夠通過衰老相關分泌表型（SASP）影響遠離衰老的其它組織和器官。研究已經發現暫?；蚰孓D衰老的關鍵激酶：PDK4。靶向PDK4有明顯的改善衰老和相關疾病的潛力，特別是針對衰老細胞過度產生乳酸導致的組織穩態和器官功能障礙。

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【參考文獻】

1. Christos Kiourtis, et al. Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ. doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3

2. Giacomo G. Rossetti, et al. In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress. s  doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.034

3. Xun Wang, et al. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration.  doi.org/10.1126/science.adj4301

4. Xuefeng Dou, et al. PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescent cells promotes cancer malignancy. doi.org/10.1038/s42255-023-00912-w